Le capitaine Jack Sparrow (dont le procès doit bientôt s'ouvrir) s'enfuit grâce à son ancien acolyte, Gibbs. Accompagné d'un nouvel équipage, il part en quête de la fontaine de jouvence. Cependant, son rival de toujours, l'impétueux capitaine Hector Barbossa, devenu corsaire au nom du Roi, est toujours à la recherche de la fontaine. Durant ses aventures de par Londres jusque sur des eaux inexplorées, Jack rencontrera sur sa route le légendaire et redoutable capitaine Edward Teach, plus connu sous le nom de Barbe Noire. Dans cette nouvelle aventure vers l'immortalité, Jack Sparrow sera confronté à des sirènes, des zombies et de nombreux pirates. Il rencontrera aussi une femme de son passé, Angelica Teach, la fille de Barbe Noire, qui l'accompagnera dans sa quête vers la fontaine de jouvence.
